Nicht alle Menschen sprechen gleich stark auf GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP1-RA) an. Während manche deutlich durch Semaglutid oder Tirzepatid an Gewicht verlieren, zeigen andere eine geringere Wirkung oder leiden stärker unter Nebenwirkungen. Eine aktuelle Studie untersuchte nun, ob und welche genetischen Unterschiede diese individuellen Reaktionen erklären könnten.
Semaglutid gehört zur Gruppe der GLP1-RA, Tirzepatid wirkt als Dualer-Agonist zusätzlich am Gastric-inhibitory-polypeptide-Rezeptor (GIP-RA). Beide Wirkstoffe haben die Therapie von Adipositas und Diabetes in den vergangenen Jahren wesentlich verändert.
Frühere Untersuchungen zu Semaglutid zeigen, dass im Durchschnitt die Gewichtsreduktion bei rund 10 Prozent des Ausgangsgewichts lag. Gleichzeitig erreichten knapp 5 Prozent der Patienten einen Gewichtsverlust von mehr als 25 Prozent, während rund ein Drittel weniger als 5 Prozent abnahm oder sogar an Gewicht zunahm. Neben der Wirksamkeit zeigten sich auch teils deutliche Unterschiede in der Verträglichkeit bei einzelnen Patienten.
Genvariante mit Einfluss
Die Forschenden analysierten die Daten von 27.885 Personen, die eine Behandlung mit Semaglutid oder Tirzepatid erhielten. Neben genetischen Analysen wurden auch Angaben zu Gewichtsverlust und möglichen Nebenwirkungen ausgewertet.
Insgesamt untersuchte die Studie rund 950.000 Genvarianten. Dabei identifizierten die Wissenschaftler eine Variante im Bereich des GLP1-Rezeptorgens (missense variant), die mit einer stärkeren Gewichtsabnahme assoziiert war.
Bis zu 1,3 Prozent mehr Gewichtsverlust
Der Effekt fiel zwar statistisch signifikant aus, insgesamt jedoch eher moderat. Personen mit zwei Kopien der entsprechenden Genvariante (homozygote Träger des SNP rs10305420-Allels) verloren im Durchschnitt rund 1,3 Prozent mehr Gewicht, bei einer Kopie (heterozygote Träger) lag der zusätzliche Gewichtsverlust bei etwa 0,6 Prozent. Pro Kopie des sogenannten Effekt-Allels war ein zusätzlicher Gewichtsverlust von etwa 0,8 Kilogramm assoziiert.
Die Analyse zeigte zudem Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen. In den ausgewerteten Daten sprachen Personen europäischer Abstammung im Durchschnitt stärker auf GLP1-basierte Medikamente an als Personen lateinamerikanischer oder afroamerikanischer Abstammung.
Mutationen und Nebenwirkungen
Auch bei Nebenwirkungen fanden die Forscher genetische Zusammenhänge. Zwei Genvarianten in der Nähe des GLP1-Rezeptorgens standen mit vermehrten Nebenwirkungen in Verbindung. Eine weitere Variante im Bereich des GIP-Rezeptorgens war mit häufigerem Erbrechen assoziiert. Die im GIP-Rezeptorgen identifizierte Variante rs1800437 entspricht einer Missense-Substitution und wird als partielle Loss-of-Function-Mutation beschrieben, also als genetische Veränderung mit teilweiser Funktionsminderung des Rezeptors.
Die Ergebnisse deuten zudem darauf hin, dass Wirksamkeit und Nebenwirkungen miteinander verbunden sein könnten. Personen, die unter GLP1-Rezeptoragonisten stärker mit Übelkeit reagierten, verloren tendenziell auch mehr Gewicht.
Ziel: individuelle Therapien
Die Autoren sehen in den Ergebnissen einen möglichen Ansatz für individuellere Therapieentscheidungen bei Adipositas und Diabetes. Künftig könnten genetische Faktoren gemeinsam mit weiteren patientenspezifischen Merkmalen dabei helfen, besser vorherzusagen, welcher Wirkstoff besonders geeignet ist oder mit welchen Nebenwirkungen gerechnet werden muss.
Das Paper ist unter dem Namen „Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects“ in Nature erschienen.