Ein internationales Team von Forschenden aus Wien und Dortmund hat eine neue Klasse kleiner Moleküle entwickelt, die den Abbau schädlicher Proteine durch das zelleigene Ubiquitin-Proteasom-System gezielt verstärken. Diese Methode nutzt das natürliche Recyclingprogramm der Zelle, um nicht mehr benötigte Eiweiße zu markieren und anschließend kontrolliert zu zerlegen. Der Ansatz dient als Grundlage für die Entwicklung zukünftiger Medikamente gegen Krankheiten wie Krebs.
Die meisten modernen Arzneimittel agieren als Hemmstoffe, die die biologische Aktivität oder die Kontaktstellen eines Proteins innerhalb der Zelle blockieren. Das kann zu Resistenzbildungen oder unerwünschten Restsignalen führen. Für eine dauerhafte Wirkung sind zudem oft hohe Wirkstoffkonzentrationen notwendig. Da viele Proteine keine passenden Bindungsstellen für eine Blockade besitzen, bleiben sie mit diesem klassischen Ansatz therapeutisch unzugänglich.
Zelluläre Müllabfuhr
Der noch relativ neue Forschungsansatz der Targeted Protein Degradation (TPD) geht über die bloße Hemmung hinaus. Krankmachende Proteine werden vollständig abgebaut: Dabei koppeln Wirkstoffe das Zielprotein gezielt an körpereigene E3-Ligasen. Diese markieren das Protein mit Ubiquitin für die zelluläre „Müllabfuhr“ (Proteasom), wo es endgültig zerlegt wird. Aktuell befinden sich bereits über 30 dieser Substanzen in klinischen Studien.
Wissenschaftler:innen und Wissenschaftler des Forschungszentrums für Molekulare Medizin in Wien (kurz CeMM), des Aithyra-Instituts für biomedizinische künstliche Intelligenz und des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie in Dortmund haben neue Moleküle – die sogenannte iDegs – entdeckt. Der Name leitet sich von ihrer Doppelfunktion ab: Sie inhibieren (hemmen) das Zielprotein nicht nur, sondern lösen gleichzeitig dessen Degradation (Abbau) aus.
Neues Prinzip der Wirkstoffentwicklung
Hauptaugenmerk der Forschenden war das Enzym IDO1 (Indolamin-2,3-Dioxygenase 1). Tumoren und Viren nutzen dieses Enzym, um die Aminosäure Tryptophan in Kynurenin umzuwandeln, was die Immunabwehr in der Umgebung des Tumors beeinflusst. In klinischen Studien zeigten herkömmliche Inhibitoren bislang nicht den beabsichtigten Erfolg. Dies ist laut der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaflter darauf zurückgeführen, dass sie zwar die Stoffumwandlung hemmen, andere Signalwirkungen des Enzyms jedoch bestehen bleiben.
Die iDegs setzen an diesem Punkt an: Sie verändern die Struktur von IDO1 so, dass das zelleigene System das Enzym erkennt und abbaut. Auf diese Weise werden sowohl die Produktion von Kynurenin als auch weitere Signalwirkungen des Enzyms unterbunden. Dadurch entfällt dieser spezifische Schutzmechanismus der Tumoren.
„iDegs zeigen ein völlig neues Prinzip für die Wirkstoffentwicklung“, erklärt Natalie Scholes, Senior Postdoc am CeMM und Co-Erstautorin der Studie. „Sie belegen, dass kleine Moleküle den natürlichen Proteinabbau einer Zelle verstärken können, anstatt ihn künstlich umzuleiten. Das ist wissenschaftlich elegant, weil es mit der Logik der Zelle arbeitet – und therapeutisch vielversprechend, weil Hemmung und Eliminierung in einem einzigen Schritt kombiniert werden.“
IDegs sind Neuland
Der Ansatz ist laut Georg Winter, Direktor des AITHYRA-Instituts für Biomedizinische KI, Adjunct Principal Investigator am CeMM und Co-Studienleiter, allerdings nicht auf IDO1 beschränkt. „Mit iDegs betreten wir Neuland. Viele Proteine wechseln zwischen stabilen und instabilen Zuständen und verfügen wahrscheinlich über bislang unterschätzte Abbauwege. Wenn wir lernen, diese gezielt zu verstärken, eröffnen sich völlig neue Möglichkeiten, auch solche Proteine therapeutisch anzugehen, die bisher als Ziele nicht in Frage kamen.“
Die Studie mit dem Titel „Identification of a Monovalent Pseudo-Natural Product Degrader Class Supercharging Degradation of IDO1 by its native E3 KLHDC3“ ist kürzlich in der Zeitschrift Nature Chemistry erschienen.