Warum chronische Entzündungen bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bestehen bleiben, könnte auch mit der Energieversorgung der Darmschleimhaut zusammenhängen. Forschende aus Kiel und den USA zeigen nun: Die Entzündung blockiert einen Stoffwechselweg, der für die Bildung des Energieträgers Nicotinamidadenindinukleotid wichtig ist, und könnte damit ihre eigene Abheilung erschweren.
Die Ergebnisse stammen aus drei miteinander verbundenen Studien eines deutsch-amerikanischen Forschungsteams unter Beteiligung des Exzellenzclusters „Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen“ an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. Im Mittelpunkt steht die Frage, warum es dem entzündeten Darm nicht gelingt, seine Energieversorgung ausreichend wiederherzustellen.
Wenn der Darmschleimhaut Energie fehlt
Eine zentrale Rolle spielt Nicotinamidadenindinukleotid (NAD⁺). Das Molekül ist an der zellulären Energiegewinnung beteiligt und wird für Reparatur- und Erneuerungsprozesse benötigt. Gerade die Darmschleimhaut ist darauf angewiesen, da sie sich kontinuierlich regeneriert.
„Eigentlich versucht der Körper während einer Entzündung, die geschädigte Schleimhaut zu reparieren. Dafür benötigt er große Mengen Energie“, erklärt Dr. Lina Wehkamp, Clinician Scientist des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein in Kiel. „Stattdessen gerät die Produktion dieses wichtigen Energieträgers an einer entscheidenden Stelle ins Stocken.“
NAD⁺ kann der Körper unter anderem aus der Aminosäure Tryptophan herstellen. Die Forschenden konnten zeigen, dass dieser Stoffwechselweg bei aktiven Darmentzündungen gestört ist. Entscheidend ist dabei das Enzym Chinolinat-Phosphoribosyltransferase (QPRT), das einen der letzten Schritte der NAD⁺-Synthese katalysiert.
Weniger QPRT
Bei einer aktiven Entzündung wird weniger QPRT gebildet. In der Folge reichert sich das Zwischenprodukt Quinolinsäure an, während weniger NAD⁺ entsteht. Für die Darmschleimhaut resultiert daraus ein Engpass in der Energieversorgung. Der Zusammenhang konnte sowohl in mehreren unabhängigen Patientenkohorten als auch in experimentellen Modellen gezeigt werden.
„Wir sehen hier einen Mechanismus, bei dem die Entzündung aktiv verhindert, dass der Energiestoffwechsel wieder ins Gleichgewicht kommt“, erklärt Prof. Konrad Aden vom Institut für Klinische Molekularbiologie und der Klinik für Innere Medizin I. „Die Entzündung trägt damit selbst dazu bei, die Regeneration der Darmschleimhaut zu erschweren.“
Körper weicht auf andere Stoffwechselwege aus
In einer zweiten Studie untersuchte das Team, wie der Organismus auf den NAD⁺-Mangel reagiert. Mithilfe stabiler Isotopenmarkierungen verfolgten die Forschenden verschiedene NAD⁺-Vorstufen durch den Stoffwechsel. Dabei zeigte sich, dass alternative Wege zur Produktion des Moleküls verstärkt genutzt werden: „Der Körper nimmt den Energiemangel nicht einfach hin“, sagt Prof. Philip Rosenstiel, Direktor des Instituts für Klinische Molekularbiologie. „Wir sehen eine umfassende metabolische Anpassungsreaktion. Der Organismus organisiert seinen Stoffwechsel um, um den Verlust zumindest teilweise auszugleichen.“
Eine besondere Rolle könnte dabei Nicotinamid spielen, eine Form von Vitamin B3. Unter Entzündungsbedingungen ließ es sich den Untersuchungen zufolge besonders effizient zur Bildung von NAD⁺ nutzen.
Nicotinamid als möglicher Therapieansatz
Da Nicotinamid den blockierten Abschnitt des Stoffwechselwegs umgehen kann, könnten sich daraus auch therapeutische Ansätze ergeben. In der laufenden klinischen Studie ORNATUS wird bereits untersucht, ob lokal wirksames Nicotinamid bei Colitis ulcerosa eingesetzt werden kann. Die nun beschriebenen Mechanismen liefern dafür eine mögliche biologische Erklärung.
„Wir verstehen jetzt nicht nur besser, warum die Energieversorgung im entzündeten Darm zusammenbricht“, so Wehkamp. „Wir verstehen auch, welche Alternativen der Körper nutzt, um diesen Mangel auszugleichen. Daraus ergeben sich konkrete Ansatzpunkte für neue Therapien.“
Auch das Mikrobiom könnte beteiligt sein
Eine dritte experimentelle Arbeit liefert Hinweise darauf, dass auch Darmbakterien in diesen Stoffwechsel eingebunden sind. Sie könnten beeinflussen, wie Tryptophan verarbeitet wird und damit auch, wie effizient NAD⁺ gebildet werden kann.
„Chronische Darmentzündungen sind nicht nur Erkrankungen des Immunsystems“, betont Prof. Stefan Schreiber, Sprecher des Exzellenzclusters und Direktor der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass auch Stoffwechselprozesse eine zentrale Rolle spielen. Erst wenn wir beide Ebenen gemeinsam verstehen, werden neue Präzisionstherapien möglich.“
Die Ergebnisse sprechen damit dafür, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen nicht ausschließlich aus immunologischer Sicht zu betrachten. Auch eine gestörte Energieversorgung der Darmschleimhaut könnte dazu beitragen, dass Entzündungen bestehen bleiben und Reparaturprozesse erschwert werden.
Wie der Informationsdienst Wissenschaft (idw) berichtet, wurden die drei Arbeiten unter anderem unter den Titeln „A metabolic constraint in de novo NAD+ synthesis drives mucosal inflammation in IBD“ im Journal of Crohn’s and Colitis, „Tracing NAD+ metabolism uncovers adaptive coordination between host and microbiome during colitis“ in Cell Reports sowie „Systematic screening of tryptophan metabolism identifies site- and microbial-specific signatures of tryptophan utilization in experimental colitis“ im International Journal of Tryptophan Research veröffentlicht.