Eine Bodenprobe von einer abgelegenen Insel im Pazifik führte zur Entdeckung eines Wirkstoffs, der die Medizin nachhaltig beeinflussen sollte. Ursprünglich als Mittel gegen Pilzinfektionen untersucht, entwickelte sich Rapamycin zu einem wichtigen Immunsuppressivum.
Die Entdeckung von Rapamycin geht auf eine kanadische Forschungsexpedition im Jahr 1964 zurück. Damals reiste ein internationales Team aus Ärzten und Wissenschaftlern auf die Osterinsel, die unter ihrem indigenen Namen Rapa Nui bekannt ist. Ziel der Expedition war es, die weitgehend isoliert lebende Bevölkerung sowie die Umweltbedingungen der Insel medizinisch und wissenschaftlich zu untersuchen.
Von der Bodenprobe zum Wirkstoff
Dabei wurden auch Bodenproben gesammelt, die später in die Forschungslabore des Pharmaunternehmens Ayerst in Montreal gelangten. Dort isolierten Forschende aus den Proben das grampositive Bodenbakterium Streptomyces hygroscopicus, das eine Substanz mit ausgeprägter antimykotischer Wirkung produzierte. Der Wirkstoff wurde in Anlehnung an seinen Fundort Rapamycin genannt. Es ist heute auch unter der Bezeichnung Sirolimus bekannt.
Wie der Wissenschaftler Ted Powers in seiner 2022 veröffentlichten Arbeit The origin story of rapamycin: systemic bias in biomedical research and cold war politics beschreibt, zeigte sich in den 1970er- und 1980er-Jahren, dass Rapamycin weit mehr als nur das Wachstum von Pilzen hemmen kann. Die Forschenden entdeckten auch immunsuppressive und antitumorale Eigenschaften. Besonders interessant war, dass die Substanz sowohl in Hefezellen als auch in menschlichen Zellen wirksam war. Dies deutete auf einen gemeinsamen, evolutionär konservierten Wirkmechanismus hin. In den 1990er-Jahren gelang schließlich die Identifizierung der Proteinkinase TOR, die als zentraler Bestandteil eines komplexen zellulären Signalnetzwerks erkannt wurde.
Was bedeutet mTOR?
Die Abkürzung mTOR stand ursprünglich für „mammalian Target of Rapamycin“, also die Zielstruktur von Rapamycin in Säugetierzellen. Heute wird die Bezeichnung „mechanistic Target of Rapamycin“ verwendet. Die Proteinkinase reguliert zahlreiche grundlegende Zellprozesse, darunter das Zellwachstum, die Proteinsynthese und den Stoffwechsel. Dabei verarbeitet das mTOR-Signalnetzwerk unter anderem Informationen über die Verfügbarkeit von Nährstoffen und Wachstumsfaktoren. Störungen dieses Systems werden mit verschiedenen Erkrankungen, insbesondere Krebs, in Verbindung gebracht. Darüber hinaus spielt mTOR auch bei Alterungsprozessen und der zellulären Reaktion auf Stress eine wichtige Rolle.
Wie wirkt Rapamycin?
Rapamycin beziehungsweise Sirolimus gehört zur Gruppe der mTOR-Inhibitoren und wird vor allem als Immunsuppressivum zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen eingesetzt. Der Wirkstoff bindet zunächst an das intrazelluläre Protein FKBP12 (FK Binding Protein-12). Der entstandene Komplex hemmt anschließend den Proteinkomplex mTORC1 und unterdrückt dadurch unter anderem die Vermehrung aktivierter T-Lymphozyten.
Zu den häufigen unerwünschten Wirkungen zählen periphere Ödeme, erhöhte Blutfettwerte, Bluthochdruck, gastrointestinale Beschwerden und Blutbildveränderungen. Da Sirolimus über CYP3A4 verstoffwechselt wird und ein Substrat des Transportproteins P-Glykoprotein ist, besteht ein hohes Wechselwirkungspotenzial.
Ausgehend von Rapamycin wurden weitere mTOR-Inhibitoren entwickelt, darunter Everolimus und Temsirolimus, die je nach Wirkstoff unter anderem in der Transplantationsmedizin und Onkologie eingesetzt werden.