Bis zur Abgabe in der Apotheke werden Arzneimittel unter kontrollierten Bedingungen gelagert und transportiert. Beim Versand ergibt sich jedoch ein zusätzliches Risiko, da die Präparate in Zustellfahrzeugen oder Paketstationen hohen Temperaturen ausgesetzt sein können. Wie empfindlich ein Präparat reagiert, hängt vom Wirkstoff, von der Arzneiform sowie von Dauer und Ausmaß der Hitzeeinwirkung ab.
Bei der Lagerung und beim Transport von Arzneimitteln wird grundsätzlich zwischen Raumtemperatur- und Kühlprodukten unterschieden. Die „Gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln“ (Good Distribution Practice, GDP) verlangt, dass die Präparate in einem akzeptablen Temperaturbereich transportiert werden. Im „Codex für den Transport von Arzneimitteln in Österreich“ von PHAGO und PHARMIG werden als mögliche Risiken für Fertigarzneimittel unter anderem direkte Sonneneinstrahlung und Frost genannt.
Diese Vorgaben betreffen die kontrollierte Lieferkette bis zur Apotheke. Mit der Abgabe in der Apotheke liegt es an der Kundschaft, die vorgeschriebenen Lagerungsbedingungen einzuhalten. Beim postalischen Versand kommt eine weitere mögliche Fehlerquelle hinzu: Arzneimittel können bei großer Hitze (oder Kälte) in Zustellfahrzeugen, vor der Haustür oder über längere Zeit in einer Paketstation liegen.
Flüssige Zäpfchen in Paketstation
Welche Folgen das haben kann, zeigt ein Fall aus Deutschland: Ein Apotheker hatte bei einer Online-Apotheke Zäpfchen bestellt. Sie wurden an eine Paketstation geliefert und lagerten dort bei hohen Temperaturen. Beim Öffnen waren sie bereits vollständig verflüssigt. In Österreich dürfen derzeit ausschließlich rezeptfreie, hierzulande zugelassene Arzneimittel im Fernabsatz abgegeben werden.
Hitze kann den Abbau eines Wirkstoffs beschleunigen und dadurch seine Konzentration verringern. Gleichzeitig können Abbauprodukte entstehen, deren Sicherheit nicht immer ausreichend geklärt ist. Viele Stabilitätsdaten stammen allerdings aus kontrollierten Laborversuchen, deren Bedingungen sich nur eingeschränkt auf einen realen Transport übertragen lassen. Was ist also über die Folgen hoher Temperaturen bekannt? Ein Blick auf ausgewählte Untersuchungen.
Fast 50 C im Kofferraum
Dass Arzneimittel während eines Transports wesentlich höheren Temperaturen ausgesetzt sein können, als die Außentemperatur vermuten lässt, zeigte Brian Crichton in der Studie „Keep in a cool place: exposure of medicines to high temperatures in general practice during a British heatwave“.
Während einer britischen Hitzewelle wurden zwölf Tage lang die Höchsttemperaturen in einem Arzneimittelschrank einer Arztpraxis und in Arzttaschen in den Kofferräumen zweier Autos gemessen. Obwohl die durchschnittliche tägliche Außentemperaturspitze bei 26 C lag, konnte der höchste Einzelwert mit 49,5 C gemessen werden (mittlere Tageshöchsttemperatur silbernes Auto 37,5 C, dunkelblaues Auto 41,8 C).
Zu den üblicherweise in solchen Arzttaschen mitgeführten Arzneimitteln zählten unter anderem Adrenalin, Benzylpenicillin, Cefotaxim, Diazepam, Diclofenac, Furosemid, Hydrocortison und Naloxon. Ihr Wirkstoffgehalt wurde in der Untersuchung selbst nicht analysiert. Crichton verwies jedoch auf frühere Stabilitätsstudien: Bei Ampicillin, Erythromycin, Furosemid zur Injektion und Benzylpenicillin waren nach einjähriger Lagerung unter tropischen Bedingungen signifikante Aktivitätsverluste festgestellt worden. Bei Diclofenac-Tabletten nahm unter hohen Umgebungstemperaturen bereits innerhalb von drei Monaten die Auflösungsgeschwindigkeit signifikant ab. In anderen Untersuchungen zeigte Adrenalin hingegen keine signifikante Veränderung der Aktivität.
Die Arzneiform spielt eine Rolle
Nicht jede Arzneiform reagiert gleich empfindlich auf Hitze. In der Untersuchung „The Climate-Resilient Pharmacy: Evaluating the Stability of Essential Medicines Under Extreme Heat Conditions“ wurden 16 Produkte, darunter Tabletten, flüssige Zubereitungen und Biologika, 14 Tage lang Temperaturen von 40 bis 45 C ausgesetzt.
Tabletten behielten im Mittel 91,2 Prozent ihrer ursprünglichen Wirkstärke. Bei flüssigen Zubereitungen waren es 84,5 Prozent und bei Biologika 72,3 Prozent. Das entspricht einem durchschnittlichen Verlust von 8,8 Prozent bei Tabletten, 15,5 Prozent bei flüssigen Zubereitungen und 27,7 Prozent bei Biologika. Zusätzlich beobachteten die Autoren Veränderungen der Farbe, der Viskosität und des Auflösungsverhaltens. Diese waren bei Tabletten gering, bei flüssigen Zubereitungen moderat und bei den untersuchten Biologika besonders ausgeprägt.
Feste Arzneiformen weisen eine geringere Wasseraktivität auf, wodurch Reaktionen wie Hydrolyse und Oxidation langsamer ablaufen können. Flüssige Zubereitungen bieten hingegen ein Milieu, das solche Reaktionen bei höheren Temperaturen begünstigt. Biologika enthalten komplexe Proteinstrukturen, die unter Hitzeeinwirkung denaturieren oder Aggregate bilden können.
Auch Insulin wurde unter simulierten Hitzewellenbedingungen untersucht. Nach zehn Tagen bei 45 C waren im Mittel noch 68,5 Prozent der ursprünglichen Wirkstärke erhalten. Spektroskopische Analysen zeigten deutliche Hinweise auf eine Denaturierung des Proteins. Die bei 25 C gelagerten Kontrollproben behielten dagegen mehr als 98 Prozent ihrer Wirkstärke.
ASS: Fünffache Hydrolyserate
Wie stark die Temperatur chemische Abbauprozesse beschleunigen kann, zeigt das Beispiel Acetylsalicylsäure (ASS). Der Wirkstoff wird vor allem durch Hydrolyse abgebaut. Dabei entstehen Salicylsäure und Essigsäure.
Laut dem technischen Leitfaden „An In-depth Technical Guide to the Stability and Degradation Pathways of Acetylsalicylic Acid“ erhöhte sich die Hydrolyserate um mehr als das Fünffache, als die Temperatur von 22,5 auf 37 C angehoben wurde. Während Acetylsalicylsäure in trockener Luft vergleichsweise stabil ist, beschleunigt Feuchtigkeit ihren schrittweisen Abbau. Entscheidend sind daher nicht nur die erreichte Temperatur, sondern auch die Dauer der Belastung, die Luftfeuchtigkeit und der Schutz durch die Verpackung.
Ibuprofen: Zehn Tage bei 60 C
Auch bei Ibuprofen kann Hitze den Abbau fördern. In einer in der Fachzeitschrift Pharmazie veröffentlichten Untersuchung wurde der Wirkstoff einem forcierten Belastungstest unterzogen. Die Proben wurden bis zu zehn Tage lang bei 60 C gelagert.
Nach dieser Belastung war der Ibuprofengehalt im fertigen Arzneimittel (Gelatinekapsel) um 7,9 Prozent und beim reinen Wirkstoff um 9,5 Prozent gesunken. Gleichzeitig entstanden mehrere bislang nicht näher bestimmte Verunreinigungen. Die höchste Konzentration einer einzelnen unbekannten Verunreinigung betrug 3,7 Prozent.
Nach der von den Autoren herangezogenen brasilianischen Vorgabe gilt erst ein Wirkstoffabbau von mehr als 10 Prozent als signifikant. Neben dem Wirkstoffgehalt müssen allerdings auch entstandene Abbauprodukte und die jeweiligen Spezifikationen des Arzneimittels berücksichtigt werden.
Die Belastung bei 60 C über zehn Tage bildet keinen üblichen Transport ab. Die Ergebnisse zeigen aber, dass auch Ibuprofen bei ausreichend hoher und langer Belastung abgebaut wird und dabei Verunreinigungen entstehen können.
Extreme Bedingungen: Atropin nach zwei Wochen kaum nachweisbar
Dass die Arzneiform allein keine zuverlässige Aussage über die Hitzestabilität erlaubt, zeigt die Studie „Hot and Cold Drugs: National Park Service Medication Stability at the Extremes of Temperature“. Darin wurden acht injizierbare Arzneimittel vier Wochen lang bei 45 C, bei minus 20 C oder unter wöchentlich wechselnden heißen und kalten Bedingungen gelagert.
Hydromorphon, Morphin und Ondansetron erwiesen sich als besonders stabil. Ihre Konzentrationen blieben in allen Versuchsgruppen über 90 Prozent des Ausgangswerts. Atropin war bei durchgängiger Lagerung bei 45 C hingegen bereits nach zwei Wochen kaum noch und nach vier Wochen nicht mehr nachweisbar. Von Naloxon waren nach drei Wochen noch 73 Prozent und nach vier Wochen 39 Prozent vorhanden. Die Autoren empfehlen daher Rettungsdiensten in heißen Regionen, temperaturempfindliche Notfallmedikamente wie Atropin und Naloxon häufiger auszutauschen und möglichst kühl zu lagern.
Datenlücken
Forschende weisen in dem Editorial „Medication stability: from pharmacies to patients’ homes—is consistent storage achievable?“ auf Datenlücken hin. Das betrifft unter anderem Betalaktam-Antibiotika, die als Lösung bei Temperaturabweichungen an Stabilität verlieren können. Laut einer von ihnen zitierten systematischen Übersichtsarbeit wurden nicht alle ausgewählten Antibiotika auf ihre Stabilität bei Temperaturen über 25 C geprüft.
Auch für verdünnte Lösungen niedermolekularer Heparine wie Enoxaparin fehlen laut den Autoren Daten zu einer länger als zwei Monate dauernden Exposition bei mehr als 26 C. Lorazepam kann laut einer weiteren zitierten Untersuchung bei Raumtemperatur beziehungsweise unter den Bedingungen in Rettungsfahrzeugen innerhalb weniger Wochen 10 Prozent seiner Konzentration verlieren.
Nicht jede Überschreitung macht unbrauchbar
Kurzzeitige Temperaturabweichungen führen nicht automatisch zu einem relevanten Qualitätsverlust. Welche Folgen eine Überschreitung hat, hängt vom konkreten Präparat sowie von Temperatur und Dauer der Belastung ab. Bei einer längeren Lagerung außerhalb des empfohlenen Bereichs, wie sie etwa in einem Zustellfahrzeug oder einer Paketstation denkbar wäre, kann die Wirkstärke jedoch abnehmen.
Eine allgemeine Antwort darauf, wie lange ein Arzneimittel sommerliche Hitze oder klirrende Kälte aushält, gibt es daher nicht. Sichtbar veränderte Präparate sollten nicht ohne Rückfrage verwendet werden. Bei Unsicherheit können Apotheken oder Hersteller anhand produktspezifischer Stabilitätsdaten beurteilen, ob das Arzneimittel noch verwendbar ist.