Diazoxid wird bei Kindern zur Behandlung eines Hyperinsulinismus eingesetzt. In Österreich ist jedoch keine entsprechende Arzneispezialität zugelassen. Hartkapseln mit 25 oder 100 mg sind lediglich als deutscher Import erhältlich und ermöglichen bei Neugeborenen und Kleinkindern nicht immer eine ausreichend flexible Dosierung. Daher steigt die Nachfrage an individuell hergestellten, flüssigen Zubereitungen.
In Deutschland erreichen die Rezeptur-Informationsstelle des Deutschen Arzneimittel-Codex und Neuen Rezeptur-Formulariums (DAC/NRF) vermehrt Anfragen zu flüssigen Diazoxid-Zubereitungen für Kinder. Auch in Österreich ist keine entsprechende Arzneispezialität zugelassen. Hartkapseln mit 25 oder 100 mg können lediglich importiert werden (Proglicem 25mg, 100mg), ermöglichen bei Neugeborenen und Kleinkindern aber nicht immer eine ausreichend flexible Dosierung.
Diazoxid wird bei Kindern vor allem zur Behandlung eines Hyperinsulinismus eingesetzt. Bei diesem Krankheitsbild schütten die Beta-Zellen des Pankreas pathologisch erhöhte Insulinmengen aus. Dadurch fällt der Blutzucker wiederholt oder anhaltend (chronische Hypoglykämie) ab. Besonders bei Neugeborenen und Kleinkindern können schwere Hypoglykämien das Gehirn schädigen, weshalb eine rasche und präzise Einstellung notwendig ist.
Insulinsekretion wird gehemmt
Diazoxid ist ein nicht diuretisch wirksames Benzothiadiazin-Derivat. Der Arzneistoff hemmt reversibel die Insulinsekretion aus den Beta-Zellen durch die Öffnung der ATP-sensitiven Kaliumkanäle. Auch eine Blockade der Phosphodiesterase und eine verstärkte Freisetzung von Katecholaminen zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels bei.
Darüber hinaus wirkt Diazoxid blutdrucksenkend, erhöht das Herzzeitvolumen durch positiv inotrope und chronotrope Effekte, vermindert die glomeruläre Filtrationsrate und steigert die Reninfreisetzung. Gleichzeitig kann der Wirkstoff Natrium und Wasser zurückhalten. Diese Flüssigkeitsretention zählt insbesondere bei kleinen Kindern zu den klinisch relevanten Risiken.
Dosierung bei Kindern
Orientierung für eine Dosierung bietet in Österreich Kindermedika. Die kostenfrei zugängliche Plattform ist ein Projekt der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ) und stellt evidenzbasierte Informationen zur Arzneimitteltherapie bei Kindern und Jugendlichen bereit. Dazu zählen altersgerechte Dosierungsempfehlungen sowie Angaben zu Zulassungsstatus, Darreichungsformen und Verfügbarkeit in Österreich.
Bei Neugeborenen und Kindern bis zum vollendeten zweiten Lebensjahr nennt Kindermedika bei Hyperinsulinismus eine Initialdosis von 8 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verteilt auf zwei bis drei Einzelgaben. Je nach Wirkung beträgt die Erhaltungsdosis 3 bis 15 mg/kg pro Tag. Die Maximaldosis von 20 mg/kg pro Tag soll nur in Ausnahmefällen und auf drei Einzelgaben verteilt verabreicht werden.
Für Kinder und Jugendliche zwischen zwei und 18 Jahren wird eine Initialdosis von 3 mg/kg pro Tag empfohlen. Die Erhaltungsdosis liegt je nach Wirkung zwischen 3 und 8 mg/kg pro Tag, verteilt auf zwei bis drei Einzelgaben. Als Höchstdosis werden 15 mg/kg beziehungsweise 800 mg pro Tag angegeben.
Bei einer Flüssigkeitsretention kann Diazoxid mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazid oder Furosemid kombiniert werden. Die österreichische Datenbank weist zudem darauf hin, dass keine Diazoxid-Arzneispezialität in Österreich zugelassen ist. Hartkapseln mit 25 und 100 mg sind lediglich als Import verfügbar.
Rezeptursubstanz nicht verfügbar
Diazoxid liegt als weißes bis nahezu weißes, feines oder kristallines und geruchloses Pulver vor. Die schwache Säure mit einem pKa-Wert von rund 8,4 ist in Wasser praktisch unlöslich. In Ethanol ist sie schwer, in Alkalihydroxid-Lösungen hingegen sehr leicht löslich.
In Deutschland ist Diazoxid derzeit ebenfalls nicht als Rezeptursubstanz erhältlich. Für individuelle Zubereitungen muss daher auf den Inhalt zugelassener Hartkapseln zurückgegriffen werden. Laut DAC/NRF liegen allerdings keine eigenen Erfahrungen zur rezepturmäßigen Weiterverarbeitung dieser Fertigarzneimittel vor. Eine standardisierte NRF-Rezepturvorschrift oder Stammzubereitung für Diazoxid gibt es ebenfalls nicht.
Kapseln in individueller Dosierung
Grundsätzlich können aus dem Inhalt der verfügbaren Fertigarzneimittel Kapseln mit einer niedrigeren oder individuell angepassten Dosierung hergestellt werden. Das DAC/NRF empfiehlt, mehrere Hartkapseln im Überschuss zu entleeren, den Inhalt sorgfältig zu pulverisieren und daraus ein Aliquot zu entnehmen. Dadurch lassen sich Verluste beim Entleeren sowie zulässige Gehaltsschwankungen zwischen den einzelnen Kapseln besser ausgleichen.
Als Füllmittel bietet sich Lactose-Monohydrat an, da dieses bereits in den zugelassenen Hartkapseln enthalten ist. Damit bleibt die Zahl der zusätzlich eingesetzten Hilfsstoffe möglichst gering. Sinnvoll ist außerdem ein Fließregulierungsmittel. Als standardisierte Grundlage steht hierfür das Lactose-Siliciumdioxid-Füllmittel nach NRF zur Verfügung. Spezifische Untersuchungen zur Herstellung von Diazoxid-Kapseln liegen dem DAC/NRF jedoch nicht vor.
Suspension mit 10 mg/ml gefragt
Bei der DAC/NRF-Infostelle werden vor allem Diazoxid-Suspensionen mit einer Konzentration von 10 mg/ml angefragt. Flüssige Zubereitungen ermöglichen bei Neugeborenen und Kleinkindern eine genauere, körpergewichtsbezogene Dosierung und sind leichter zu verabreichen.
Internationale Stabilitätsuntersuchungen liegen für Suspensionen mit 10 mg/ml Diazoxid in den Fertiggrundlagen Oral Mix und Oral Mix Sugar Free vor. Die aus Rezeptursubstanz oder entleerten Kapseln hergestellten Zubereitungen waren bei 5 °C sowie bei 25 °C mindestens 90 Tage chemisch stabil.
Diese Fertiggrundlagen weisen einen leicht sauren pH-Wert von etwa 4,5 auf. Das DAC/NRF geht daher davon aus, dass auch die Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen nach NRF mit einem pH-Wert zwischen 4 und 5 als Träger geeignet sein könnte. Direkte Stabilitätsuntersuchungen mit dieser Grundlage fehlen jedoch.
Auch für die Suspension sollen die Hartkapseln im Überschuss entleert und der Inhalt homogen pulverisiert werden. Anschließend wird das benötigte Aliquot für die Weiterverarbeitung entnommen. Die fertige Suspension sollte vor der Abgabe mindestens einen Tag ruhen. Danach ist zu prüfen, ob sich der Bodensatz durch Schütteln wieder gleichmäßig verteilen lässt.
Da sich die Dichte abhängig von der zugesetzten Pulvermenge verändern kann, empfiehlt das DAC/NRF, bei der ersten Herstellung auf ein definiertes Volumen von 100,0 ml aufzufüllen. Die dafür benötigte Masse der Suspensionsgrundlage sollte dokumentiert werden, damit spätere Ansätze gravimetrisch hergestellt werden können.
Obwohl mit vergleichbaren Fertiggrundlagen eine Stabilität von mindestens 90 Tagen nachgewiesen wurde, begrenzt das DAC/NRF die Aufbrauchsfrist der Zubereitung mangels eigener Stabilitätsdaten auf vier Wochen.